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靶向磁场发生器的研究Research on the target magnetic field ge

归档日期:06-18       文本归类:发射极点接      文章编辑:爱尚语录

  靶向磁场发生器的研究Research on the target magnetic field generator.pdf

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  靶向磁场发生器的研究 重庆大学硕士学位论文 学生姓名:付一奎 指导教师:杨永明 教 授 专 业:电气工程 学科门类:工 学 重庆大学电气工程学院 二O 一一年五月 Research On Targeting Magnetic Field Generator A Thesis Submitted to Chongqing University in Partial Fulfillment of the Requirement for the Degree of Master of Electrical Engineering By Fu Yikui Supervised by Prof.Yang Yongming Major: Electrical Engineering College of Electrical Engineering Chongqing University, Chongqing, China. May, 20 11 重庆大学硕士学位论文 中文摘要 摘 要 磁靶向给药系统是靶向给药系统的一种,近几年来成为研究热点之一。磁靶 向给药系统的目的是使磁性药物微粒在引导磁场的作用下,到达靶区并振荡释放。 引导磁场要求有一定的磁场强度和磁场陡度,而且在空间上分布,以利于磁性药 物的振荡吸收。现在研究的靶向磁场发生装置中磁场陡度不是很高,而且只是在 靶向两极产生磁场,没有在空间上分布,为此本文提出了磁场陡度性好,在空间 分布的靶向磁场发生器的研究方案。本文做的主要内容如下: ① 阐述了旋转磁场的各种产生方式,通过对比分析确定电磁线圈产生旋转磁 场的方式比较适合旋转磁场靶向研究。 ② 通过对磁性材料特性的了解以及对磁性材料要求的分析,提出了用软磁性 材料硅钢片作为磁极材料,工业纯铁作为磁轭材料。 ③ 根据磁场强度陡度高的要求,提出了利用电容对电磁线圈实行前沿和后沿 箝位的方法。由于要求快速关断,采用关断速度比较快的功率场效应晶体管 MOSFET 作为开关器件。蓄电池供电体积大,不方便移动,为此设计了输出电流 为 10 安培左右的电压源电路。利用PSIM 仿真软件对主电路进行了仿真分析,验 证主电路的可行性。 ④ 对驱动电路进行了设计。主电路上桥臂开关管由于是浮地,需要独立的电 源。为了减少供电电源的数目,提出自举供电的驱动电路解决方案。自举供电中 自举电容的确定至关重要,为此分析并计算自举电容值。对设计的驱动电路进行 实验,测得的波形完全符合功率场效应晶体管MOSFET 的驱动要求。 ⑤ 对控制电路进行了设计。为了使单片机输出的脉冲信号占空比为50%,使 用D 触发器设计了二分频电路来实现相应的驱动控制信号。设计了相应的程序流 程图,实现了拨动开关控制频率档位、线圈控制口依次导通的功能。 ⑥ 对各种电流波形进行了对比分析,确定了双极性延时方波更适合靶向治 疗。对磁性微粒在双极性延时方波中的运动及受力做了定性分析,知道了双极性 延时方波有利于药物振荡释药的原因。Protel 软件绘制了 PCB 板,并对实验板进 行了调试。调试结果表明本文所设计的靶向磁场发生器解决了现有的靶向磁场发 生器磁场陡度不高的问题,为下一步的产品开发奠定了良好的基础。 ⑦ 最后对研究工作进行了总结和展望,并指出了进一步的研究方向和内容。 关键词:磁靶向给药系统,靶向磁场,箝位,自举供电 I 重庆大学硕士学位论文 英文摘要 ABSTRACT Magnetic targeted drug delivery system is one of targeted drug delivery systems,and is becoming a hotspot in recent years. Magnetic targeted drug delivery system is designed to make the magnetic particles arrive at the target area and oscillate release.Guide magnetic is requested to has a certain magnetic field intensity and magnetic field gradient as well as distribute in space ,so that it is in favour of the magnetic drug oscillation absorption. The magnetic field gradient is not very hight in the current targeted magnetic field generator research,and it only exists in both targeted poles,not in spatial distribution. For this reason,the paper proposes a research plan of magnetic field generator which has good magnetic field gradient and spatial distribution.The work of this paper are mainly as follows: ① The paper expounds various ways of producing magnetic field ,and finds that the electromagnetic coils is more suitable for targeting researches by comparative analysis. ② By the understand of the characteristics of magnetic materials and analysis of the requirements for the soft magnetic materials , the paper proposes to use industrial silicon steel sheet as magnetic pole materials and pure iron as magnetic yoke materials. ③ Based on the requirement of magnetic field gradient , the paper proposes to use capacitance to clamp the front edge and trailing edge of transmitting coils.Because of the requirment of fast shutoff,the paper use the faster shutoff speed power field effect transistors MOSFET as switch. The volume of storage battery is big and not convenient for moving,so we design a voltage source circuit which has a output current about 5 amp. The paper uses PSIM simulation software to analysis the main circuit,verifies the feasibility of the main circuit. ④ The paper designs the drive circuit.Because the top bridge arm in main circuit is floating ground,so the circuit requires independent power supply.For the purpose of reducing number of supply power sources, the paper proposes the solution of bootstrap drive circuit. The bootstrap capacitance is very important in bootstrap circuit,so we analyse and calculate the value of bootstrap capacitance.The experiments were performed for the designed drive circuit,and the waveform of measurement complies with the driver requirements of power field effect transistors MOSFET. ⑤order to make the output pulse signal II 重庆大学硕士学位论文 英文摘要 duty cycle arrive at fifty percent,the paper uses D flip-flop to design half frequency circuit and realizes the corresponding drive control signals. The paper also designs the corresponding program flowchart to realize that switches control frequence tap position and the coil controlled ports conduct successively. ⑥ The paper gives a comparison analysis for different sorts of current waveform,and determines the dual polarity delay square-wave to be more suitable for targeted therapy. The paper gives a qualitative analysis to the magnetic particles movement and force analysis in dual polarity delay sqare-wave,and knows why the dual polarity delay sqare-wave is in favour of the drug oscillation release. The paper applys Protel software to design PCB board ,and debugs the experimental board. The test results prove that the designed magnetic field generator in this paper solves the problem of low magnetic field gradient, which provides a better base for the product ulterior exploitation. ⑦ Finally, the summarization and prospect of this study are proposed. Keywords: magnetic targeted drug delivery system, targeted magnetic,clamping, bootstrap power supply. III 重庆大学硕士学位论文 目 录 目 录 中文摘要I 英文摘要II 1 绪论 1 1.1 课题研究的背景及意义 1 1.2 国内外研究现状 1 1.2.1 磁靶向给药系统的介绍 1 1.2.2 磁靶向给药系统的研究现状 3 1.2.3 磁靶向给药系统注意的问题 5 1.2.4 医学脉冲磁场的研究现状 5 1.2.5 对现有电路分析 8 1.3 课题研究目的及内容 9 1.3.1 研究目的 9 1.3.2 研究内容 9 2 旋转磁场的产生方式及铁芯与线 永久磁极法产生旋转磁场11 2.1.2 亥姆霍兹线 铁磁材料选择 14 2.3 小结 16 3 主电路的设计 17 3.1 开关器件的介绍和选择 17 3.1.1 开关器件的简介 17 3.1.2 开关器件的选择 18 3.1.3 功率场效应晶体管MOSFET 介绍 18 3.2 主电路的实现 19 3.2.1 电压箝位思想 19 3.2.2 主电路的实现方案 20 3.3 主电路参数的计算 21 IV 重庆大学硕士学位论文 目 录 3.3.1 电感L1 的计算 21 3.3.2 电容C1 的计算 22 3.3.3 电容C2 的计算 22 3.3.4 电感L2 的计算 23 3.4 电压源的设计 23 3.5 主电路仿线 驱动电路和控制电路的设计 30 4.1 驱动电路设计 30 4.1.1 功率场效应晶体管MOSFET 对驱动电路的要求 30 4.1.2 自举供电思想 31 4.1.3 驱动芯片的选择 32 4.1.4 自举供电驱动芯片IR2213 外围电路设计 33 4.1.5 自举电容的计算 35 4.2 控制电路的设计 38 4.2.1 单片机的概述 38 4.2.2 单片机外围电路的设计 41 4.2.3 控制信号时序及电路设计 43 4.2.4 单片机时序程序的实现 45 4.3 小结 46 5 磁性载药微粒运动机理分析和电路板绘制及调试记录 47 5.1 磁性载药微粒的运动机理分析 47 5.2 实验电路板绘制中注意的问题和电路调试记录 49 5.2.1 实验电路板绘制中注意的问题 49 5.2.2 电路调试记录 50 5.3 小结 52 6 总结 53 6.1 主要研究成果与结论 53 6.2 后期工作展望 54 致 谢 55 参考文献 56 V 重庆大学硕士学位论文 目 录 附 录:A. 作者在攻读硕士学位期间发表的论文目录 59 B. 调试电路实验板照片 59 C. 单片机编写程序 60 VI 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 1 绪论 1.1 课题研究的背景及意义 大多数药物以常规剂型给药后,自由地分布于体内,通常只有少量药物才能 达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统 的药物浓度,这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用,并且病人的顺 应性也差,这就有必要将药物制成能特异性到达靶区、提高药效、降低毒副作用 [1] 的靶向给药系统 。靶向给药系统(Targeting drug delivery system,TDDS)也称靶向 制剂或定位制剂,一般是指经某种途径给药后,药物通过特殊载体或弹头的作用 [2] 特异性地浓集于靶部位的给药系统 。磁靶向给药系统(magnetic targeted drugs delivery system, MTDDS)是近年来研究的一种新的靶向给药系统, 目前国内外研究 尚处于起步阶段。该系统是将药物与适当的磁活性成分配制在药物稳定系统中,在 外磁场作用下,将载体定位于靶区,使其所含药物定位释放,集中在病变部位发挥作 [3] 用 。理想的磁靶向释放系统应具备3个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降 [4] 解 。磁靶向释放系统要求药物聚集速度快,聚焦效果好,振荡现象明显,具有良 [5][6] 好的药物控释能力。目前临床上使用的仪器磁聚焦技术也不够成熟 ,将磁靶向给 药系统用于临床医学的报道还非常少见。因此有必要对其进行深入研究。 磁靶向释放系统要求靶向磁场发生器聚焦效果好,振荡现象明显且具有良好 的药物控释能力。人们研究的靶向磁场发生器有永磁铁机械运动式和电磁铁线] 式 两类。与永久磁铁的MTDDS相比, 电磁铁线圈式的优点是磁场强度、磁场特 征变化多端[10-12] 。电磁铁线圈式是目前靶向磁场发生器研究的热点。目前人们研 究的电磁线圈靶向磁场发生器大体存在两个问题:一是药物聚集在靶器官的两端, 与靶器官的接触面积小;二是磁场陡度不够,药物本身振荡较小,单位面积上药 物释放于靶器官速度较慢。本文设计的靶向旋转磁场靶向发生器,三对磁极在空 间上分布,并且磁场陡度较好,可以很好的克服以上两个问题:一来可以使药物 聚集在器官的四周,增大与器官的接触面积,二来可以更好的振荡释放药物,使 药物更好的被靶器官吸收。因此靶向磁场发生器的研究对磁靶向释放系统有非常 重要的意义。 1.2 国内外研究现状 1.2.1 磁靶向给药系统的介绍 磁靶向给药系统是将药物与适当的磁活性成分配制在药物稳定系统中,在外磁 [3] 场作用下,将载体定位于靶区,使其所含药物定位释放,集中在病变部位发挥作用 。 1 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 磁靶向给药系统中的磁性微粒主要有三种:磁性脂质体、磁性毫微粒、磁性 [3] 微球 :①磁性脂质体是一种比较稳定的靶向给药系统,可以用来靶向和控释给药, 并将药物聚集于靶区,按照设计时的速度释放药物。磁性脂质体是将磁粒封在磷 脂双分子层里面,利用磁粒的磁响应性而使药物到达靶区并聚集,同时由于磁粒 的热效应,会加速药物的释放。②磁性毫微粒是用生物可降解材料制成的,通常 将其制备成胶体混悬液形式。其可携带放射性的核元素靶向在肿瘤区域,从而提 高治疗的效果,并且减少副作用。磁性毫微粒的粒径均匀性、表面电性、化学组 成、电泳流动和表面修饰基团等共同决定了其体内分布,血中循环时间和特异靶 向性。③磁性微球是利用几种生物制剂的复合,并采用加热固化法以及相分离手 段等方法,制成粒度、含磁量、含药量一定的磁性微球制剂。 磁性药物粒子的组成主要分为三部分:磁核(磁性材料)、骨架材料和药物组成, 各部分的成分如表1.1 所示: 表 1.1 磁性药物粒子组成 Table1.1 The composition of magnetic drug particles 组成部分 代表种类 磁核 纯铁粉、磁铁矿、磁赤铁矿、磁性合金材料、 铁氧体磁性材料等 骨架 氨基酸聚合物类、聚多糖类等 药物 阿霉素,、5-氟尿嘧啶、肝素、胰岛素等 [13] 磁性靶向载药微粒中药物需要具备的特性有 :①不与磁性材料和骨架材料 发生化学反应②半衰期比较短,需要频繁给药③需要药剂量较小,药效要平稳, 溶解度也比较好④药物的剂量不需要特别精密调节。 磁性靶向载药微粒载体包括磁核(磁性材料)、骨架材料部分。磁性靶向载药 [13] 微粒载体特性有 :①要具有一定的磁响应性,也就是在一定强度体外磁场的作 用下,磁微粒能够主动地移向并定位于药物靶区,在大血管中不停留,而是在到 达靶区毛细血管后停留。②具有较强的药物运载能力,使运载药物选择性地进行 释放,并且不会让生物体接受过多的磁性材料而发生副作用。③载药微粒载体制 剂表面应该具有较大的生物相容性和较小的抗原性。④载药微粒载体应该具有较 好的生物降解速度和机械强度,避免因为制剂载体蓄积和破裂产生毒性或引起中 毒。⑤磁性载药微粒直径不应过大,直径应该在10-20nm 之间,最大不超过100nm, 这样粒子间可保持适当的相斥力,不会聚集成堆,也不会堵塞血管,并在毛细血 管内均匀分布并扩散至靶区。 2 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 [13] 磁靶向载药微粒根据不同的应用可以分为三种结构形式 如图1.1 所示:①核 一壳结构,也就是核由金属氧化物组成,而壳层由高分子材料组成。②)壳一核结 构,即是中间为高分子材料,外面包裹着磁性材料。③壳一核一壳结构,该结构 是外层和芯部为高分子材料,外层和芯部之间为磁性材料。其中高分子材料是磁 性微粒的骨架部分,上面可以承载药物及抗体等。第二种和第三种结构一般承载 的是对机体内生理环境比较敏感的药物,可以更好的避免药物到达靶区前发生反 应,降低了药物对其他器官,组织和细胞的毒副作用,并可得到更好的疗效。 图1.1 磁靶向载药微粒三种结构形式 Fig.1.1 Three structure of magnetic targeted drug-loading particles [14] 靶向药物磁性微粒制备有两种方法:一步法和两步法 。一步法是指磁性物 质在生成的时候就与药物一起被高分子材料所包裹而形成核壳型微球的方法。一 步法制备靶向药物磁性微粒比较简单,避免了在制取磁流体以及均匀分散磁粒子 过程中的相关处理,而且制得的磁性微球粒径也较小、表面积较大。一步法制备 靶向药物磁性微粒的缺点是微粒球体积大小不均匀、而且磁响应性也较弱。两步 法是首先制备作为磁核的磁性材料,然后将药物、磁性物质和高分子溶液一起混 合,并利用高分子材料直接包埋药物和磁性材料而制得的具有磁核的高分子磁性微 粒球。两步法制备靶向药物磁性微粒有利于磁性微粒球的分散适度和均匀性。 1.2.2 磁靶向给药系统的研究现状 磁靶向给药系统用于临床的比较少见,现阶段主要是进行了一些实验。磁控 定位试验包括体外磁控定位试验和体内磁控定位试验两种。体外磁控定位试验通 常是以胶管模拟血管或者玻璃管,在管中通以一定流量的介质来模拟血液,并在管 外壁的周围加上一定的靶向磁场,将磁性药物制剂从管子的一端加入,经过一段时 间后,检测管子靶向磁场区域的磁性药物制剂含量。体内磁控定位试验是指在动物 或人体体内注入靶向药物磁性微粒,并在靶向病组织区域加上一定的靶向磁场, 使药物聚集在病组织靶向并释放药效。 [15] 体外磁控定位试验研究有:Ramazan 等 利用制作的磁性复合微球来承载药 物,在体外通过自动化控制磁场系统进行磁控定位。将饱和磁化强度不同的 4 种 3 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 纯磁粉和磁性复合微球各自由超声分散到超纯水中,使其变成含量为 1 %的混悬 液,并将其放置在一定磁场梯度的磁场中,以一定的流速通过橡胶管的管道。通 过改变磁铁到胶管的距离来调节胶管内的磁场强度,最后通过称重的方法计算各 自的截流率。实验表明:通过改变磁化强度、磁性复合微球的饱和磁化强度、磁 [14] [16] 场的强度、流速等便可以很好地控制微球的截流量 。 Babincova 等 将病人需 透析的血液流经充满能产生较强的均一磁场的无菌钢丝的管道, 同时注入表面结合 有 HIV 受体蛋白的免疫磁性脂质体(magnetic immunoliposomes, MILP),可以除去 HIV 病毒和感染细胞,治疗艾滋病。 体内磁控定位试验研究有:Yanase 等制备了带正电荷的磁性脂质体,用于产 生细胞内高热的介质。将磁性脂质体药物注入雌性大鼠体内,观察磁性脂质体药 物的释药情况。结果发现若未加外部辐射磁场时,磁性脂质体药物仅仅在注射点 [17] 附近。加外部辐射磁场时,加的时间越长则整个瘤区的分布越好 。Vironchatapan 等首次评价了体内采用电磁场选择性加热热敏脂质体的情况。将热敏脂质体注入 到小鼠黑色素瘤块中, 用 500kHz 的电磁场选择肿瘤组织加热, 电磁场可使暴露于 磁场中的 TMLP 克服流经和肿瘤组织血液的冷却效应,有效升温至磷脂相变温度 [18] 42°C,并保持在这一温度, 从而维持了药物在肿瘤中的高浓度 。Pulfer 等制备的磁 性毫微粒(magnetic nanoparticles,MNP)粒径为10~20 nm,电荷中性, 动脉注射给患 有肿瘤雄性大鼠。并给予脑0~6000G 的磁场,30 min 或6 h 后处死动物,收集组织 进行分析。有磁场时, MNP 在脑中的药量为 41%~48%/g 组织;无磁场时,则为 23%~31%/g 组织。MNP 在肿瘤脑组织中的靶向指数是正常脑组织的2~21 倍。脑 组织的透射电镜分析揭示,MNP 分布在肿瘤组织间隙,但正常脑组织中MNP 仅分布 在血管中,表明肿瘤组织血管内皮的结构改变有助于 MNP 的选择性摄取,有利于 [19] [20] MNP 在肿瘤中的靶向性分布 。德国的Lubbe 等 进行了应用磁控纳米载药系统 靶向治疗肿瘤的临床试验。在实验室进行了大量临床前实验以证实其安全性与有 效性。他们应用铁流(粒子大小100 nm)为药物表阿霉素的载体,使末端带有一个负 电的磷酸基团的脱水葡聚糖包被磁性颗粒可逆性与表阿霉素上带正电的氨基糖基 结合,经静脉注入体内,通过在肿瘤部位的皮外提供一个强度为 0.8T 的恒定磁场,将 铁流定位于靶部位,而渗克分子浓度、pH 值、温度等生理学参数的改变能影响药物 在靶部位的释放。给予高浓度的铁流,动物仅表现有 1~2 天的嗜睡。随后给动物注 射携带有表阿霉素的磁流颗粒,同样检测以上参数,结果表明动物对结合有表阿霉 素的铁流同样表现较好的耐受性;在结肠癌、肾癌动物模型中,在外加磁场作用下 [21] 可将表阿霉素定位于肿瘤部位,导致肿瘤完全反应。Alexion 等 进行了动物实验, 他们应用携带氨甲喋呤的铁流磁体治疗兔子的鳞癌。26 只新西兰大白兔的后肋中 部被种植了鳞状上皮癌,根据治疗方案的不同被分为6 组,当肿瘤长至一定的大小时, 4 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 分别于动脉(股动脉) 、静脉(耳静脉)注射FF—MTX ,并同时在肿瘤部位加上外磁场。 实验表明,在外部引导磁场作用下,应用FF—MTX 动脉治疗组获得了持久完全缓解, 肿瘤大小与对照组和静脉滴注组比较,靶向治疗效果比较好,且无毒副作用。吴传 [22] 斌等 报道了 99Tc 标记的磁性明胶微球,平均粒径是 10~30μm,兔耳缘静注后,给 予磁场,靶区头颈部的放射活性是未给予磁场时的 15 倍,施加的磁场时间越长,强度 [3] 越高,越有利于磁性明胶微球在靶区的定位。吴传斌等 又报道了磁性明胶微球在 狗肾动脉的定向栓塞实验研究,血管造影和病理切片结果表明: 磁性明胶微球在外 磁场作用下可以进一步栓塞到肾小球、肾脏的微细动脉,而且栓塞较为均匀、完全。 以磁性明胶微球作为栓塞剂治疗肾癌,有利于增强化疗效果、减少毒副反应。 [18] Vironchatapan 等 首次评价了体内采用电磁场选择性加热热敏脂质体的情况。选 用热敏类脂二棕榈酸磷脂酰胆碱,用逆相蒸发法制备了氟尿嘧啶的热敏脂质体,将 其注入到小鼠黑色素瘤块中,用 500kHz 的电磁场选择性加热,用微量透析技术测定 了氟尿嘧啶从热敏脂质体中的释放曲线。电磁场可使暴露于磁场中的热敏脂质体 克服流经和环绕肿瘤组织的血液的冷却效应,有效升温至磷脂相变温度 42°C,并保 [3] 持在这一温度,从而维持了药物在肿瘤中的高浓度 。 1.2.3 磁靶向给药系统注意的问题 磁靶向给药系统有着非常好的应用前景,但是在实际应用中要注意一下几个 问题:①需要进一步的完善磁性微粒均匀性、表面性质及可控性等性质,增强磁 性粒子稳定性、药物缓释性、和主动靶向性,提高载体的携药率,避免由于磁性载体 经过血管给药后而被系统吞噬而沉积②引导磁场的磁场强度和磁场梯度等问题都 需要注意,如果选取不合理则难以使磁性药物聚集在靶器官。磁场的强度如果不 够,则靶向性便不够;磁场过强,对人体又有一定的伤害。磁场的强度只有选取 的比较合理时才能既达到靶向治疗的目的,又对人体无伤害。磁场使用时间的选 择也很重要,因为药物在身体内有一定的流通时间,如果磁场使用时间过短,则 靶向效果可能不太好。③引导磁场的磁场强度和磁场使用时间均应该合理的选择。 如果选取不合理有可能难以使磁性药物聚集在靶器官,或者对人体有一定的伤害。 美国在1970年, 由stanford 直线加速器中心提出的人体接触恒定磁场的安全剂量 建议值, 全身和头部在接触磁场1小时以上, 安全剂量为20mT 。双臂双手为200 mT 。接触磁场在1分钟以上, 全身和头部为200 mT, 双臂双手为2000 mT 。所以要 找到符合人体要求的靶向磁场来进行靶向治疗。 1.2.4 医学脉冲磁场的研究现状 在医学脉冲磁场的使用中方波脉冲磁场的使用比较多。方波脉冲磁场是指磁 场强度的大小不仅随时间发生变化,而且脉冲的波形为急速上升和急速下降。脉 冲磁场有单极性和双极性之分。单极性的脉冲磁场是指只在正方向存在波形,而 5 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 负方向不存在波形;而双极性的脉冲磁场是指既在正方向存在波形,又在负方向 存在波形。其中双极性波形又分为中间有零间隙和没有零间隙两种。单极性方波, 双极性有零间隙和没有零间隙方波如图1.2所示。 单极性方波 双极性有零间隙的方波 双极性无零间隙的方波 图1.2 单极性,双极性有零间隙和无零间隙的方波图 Fig.1.2 .Single polarity and dual polarity square-wave with zero clearance and no zero clearance 国外很早就将磁场应用在医学上。上世纪六十年代到上世纪八十年代,人们 主要集中在稳恒磁场和工频磁场生物效应的研究,脉冲磁场生物效应的研究起步 [23] 相对较晚,这也就在一定程度上抑制了生物应用脉冲磁场发生器研究的发展 。 随着医学上的需要和脉冲功率技术的发展,国外出现了很多机构及个人对脉冲磁 场发生器的研究。通过对外文文献的查阅对国外医学应用脉冲磁场产生装置的研 究整理如表1.2 所示。 国内将脉冲磁场应用在生物医学研究起步较晚,但在近二十年内却取得飞速 [23] 发展 。通过对文献查阅,将国内医学脉冲磁场产生装置的研究总结如表1.3 所示。 表 1.2 国外医学应用脉冲产生装置介绍 Table1.2.The introduce of pulse produced devices in foreign medical application 序号 国籍 研究机构及个人 脉冲产生装置介绍 1 苏联 IOB beluha 等人 产生的脉冲磁场,频率范围是 1 到 1000HZ,磁感应强度是0.05 [24] 到25 毫特斯拉 。 2 美国 肯 塔 基 大 学 产生的脉冲磁场重复频率是 0.5 赫兹,磁感应强度为 0.03 到0.3 Walker JL 等人 毫特斯拉,脉冲宽度为1 毫秒和3 毫秒的方波。该装置用于促进 [25] 神经恢复功能 。 3 苏联 不祥 是Poljusi 型号脉冲磁场装置。脉冲频率是50 赫兹,磁感应强度 [24] 最大是35 毫特斯拉 。 4 法国 De Seze R 等 产生的脉冲磁场重复频率是 0.8 赫兹,磁感应强度的峰值是 120 毫特斯拉,脉冲边沿上升时间为0.1S 。该装置用于抑制肿瘤细胞 [26] 的增殖 。 6 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 续表1.2: 序号 国籍 研究机构及个人 脉冲产生装置介绍 5 意大 利锡耶纳大学 产生的脉冲磁场重复频率是 50 赫兹,磁感应强度的是 0.196 到 [27] 利 Carlo Ventura 等 1.74 毫特斯拉。该装置用于心肌细胞基因表达的影响 。 6 英国 兽医基础科学学 产生的脉冲磁场重复频率是 15 赫兹,磁感应强度的峰值 1.25 高 部 Hong xiang 斯,磁场变化率为 0.4 特斯拉每秒。该装置用于保护胚胎内的小 [28] Liu 等人 鸡胸骨软骨蛋白聚糖的合成 。 表 1.3 国内医学应用脉冲产生装置介绍 Table1.3. The introduce of pulse produced devices in domestic medical application 序号 研究机构 脉冲产生装置介绍 1 安徽淮北市医疗器 生产了MOS-4 型号的脉冲产生装置。可以产生比较均匀的脉 械修配厂 冲磁场,频率是 0.33 赫兹到 26.6 赫兹,磁感应强度是 100 [24] 到800 毫特斯拉 。 2 第四军医大学和西 脉冲产生装置的重复频率是15 赫兹,磁感应强度是 10 高斯 安电子科技大学 和20 高斯。脉冲的宽度是5 毫秒。该装置是用于研究对兔骨 [23] 密度和生物力学特性的影响 。 3 北京分析仪器厂和 研制了 BY-1 型的脉冲产生装置。频率是 1 赫兹,5 赫兹及 北京协和医院 10 赫兹可选;磁感应强度是5 到7 毫特斯拉。该装置主要用 [24] 于磁疗应用中 。 4 中国科学院电工研 研制了超低频脉冲梯度磁场发生器。该装置的重复频率是 究所 0.16 到1.34 赫兹,磁感应强度脉冲峰值范围是0.6 到2 特斯 拉,脉冲宽度是2 毫秒到200 毫秒。主要用于用于对细胞株 [23] 增殖和分化的影响研究 。 5 江苏大学 研制的脉冲磁场发生器的磁感应强度峰值为 1 特斯拉到 12 特斯拉。该装置用于磁场杀毒。该装置用于分析脉冲磁场对 [23] 肝细胞增殖和分化的影响 。 6 武汉大学 研制的脉冲磁场发生器的磁感应强度峰值为 0.6 特斯拉到 2 特斯拉,重复频率是 0.16 赫兹到 1.34 赫兹,脉冲宽度为 2 [23] 毫秒到200 毫秒。该装置用于诱导癌细胞凋亡机理研究 。 7 第四军医大学 研制的脉冲磁场发生器的最大磁感应强度为 0.01 到 2 特斯 拉。脉冲重复频率是0.2 到 100 赫兹,脉冲持续时间是0.01 [30] 到1 毫秒 。 8 重庆大学 采用双极性脉冲电流产生靶向引导磁场,脉冲重复频率是 0.125 到32 赫兹,磁感应强度达到 1.3 特斯拉。该装置用于 [31] 靶向研究中,观察磁性微粒聚焦效果和振荡效果 。 7 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 国内外将脉冲磁场应用在医学领域已经很多了,例如在磁疗领域,但是专门 针对靶向治疗而设计的靶向脉冲磁场发生器见诸报端的很少。现有报道中作了双 极性靶向脉冲电流发生器的研究,磁感应强度可以达到1.3 特斯拉。该装置取得了 比较好的靶向聚集和振荡效果,但是其为一对磁极靶向磁场发生器 (如图1.3), 仅仅能将靶向磁粉聚集在试管两边,而没有磁极的地方不能聚集到靶向磁粉,这 样在血管中不利于药物的吸收。如果用多对极组成的旋转磁场 (如图1.4),则靶 向磁粉便可以聚集在试管的周围,这样药物与血管的接触面积大了便更有利于药 物吸收。 图1.3 一对磁极靶向磁场发生器 图1.4 多对极磁极靶向磁场发生器Fig.1.3.Targeted magnetic field generator Fig.1.4. Targeted magnetic field generator with a pair of poles with several pairs of poles 1.2.5 对现有电路分析 [32] 现有报道的靶向磁场发射机如图1.5 所示 。 图1.5 靶向磁场发射机 Fig.1.4. Targeted magnetic field generator L R 图中 , 分别为线圈的电感和内阻。电容C 起到电压箝位的作用。该电路 1 1 8 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 的开关管控制时序如图1.5 所示。 T 、T 1 4 T 、T 2 3 图5.1 开关管导通驱动波形 Fig.1.5. The drive conduction waveform of swith tubes 该电路的工作原理是:开关管 、 同时导通时,电源给线圈供电,使线 T T 电流上升并达到稳定值。开关管 、 同时关断时,由于电感线 D D 电感线圈电流沿着二极管 ,电容C 和二极管 构成续流回路。此时充电电容的 2 3 T T 电压加在线圈的两端,使得电感电流下降变快。开关管 、 同时导通时,电容C 2 3 T T 在开关管 、 同时关断后被电感线圈充电,电压会升高,此时电感线 位在一个较高的电压上而使得其电流上升加快。该电路在关断时将电感线圈的储 能转移到箝位电容上,从而实现缩短线圈电流上升沿的时间,达到提高上升沿电 流陡度的目的。 由于箝位电容在开关关断时经历一次充电后,要在开通时对箝位电容放电, 所以箝位电容在电路再次关断时电容电压等于电源电压,从而使得电感线圈关断 电流陡度不是很大。为此本文提出了对电容多次充电后,使电容电压稳定在一个 高电压的箝位电路,这样可以使线圈电流上升和下降更快,从而有利于靶向药物 的振荡释放。具体的实现方案将在第三章介绍。 1.3 课题研究目的及内容 1.3.1 研究目的 本课题的研究目的是对靶向磁场发生器进行研究。 1.3.2 研究内容 靶向给药系统是近年来研究的热点之一。现有靶向磁场发生装置的研究中磁 场陡度不是很高,而且只是在靶向器官两极产生磁场,没有在空间上分布,为此 本文提出了磁场陡度性好,在空间分布的靶向磁场发生器的研究方案。论文的主 要研究内容如以下: ① 分析国内外磁靶向给药系统和医学脉冲磁场的研究现状,确定靶向治疗中 所要求的磁场特性,找出现有靶向磁场研究装置的不足,提出旋转磁场的解决方 案。 ② 对不同旋转磁场产生方式进行分析,选择适合靶向治疗的旋转磁场产生方 9 重庆大学硕士学位论文 1 绪论 案。 ③ 对磁性材料进行分析,选择合适的磁性材料作为电磁线圈的磁极和磁轭。 ④ 对主电路进行设计。提出使电磁线圈电流快速上升和下降的方案,以满足 靶向治疗中对磁场陡度的要求。选择合适的开关管,以适合电路快速关断要求。 对供电电压源进行设计。蓄电池供电体积大,不方便移动,为此设计小巧实用的 电压源。对主电路进行仿真,检验其是否符合要求。 ⑤ 对驱动电路设计。提出减少电源供电的方案。由于电路中上桥臂开关管浮 地,需要独立的电源,需要电源数量较多,为减少成本和安全可靠,需要减少电 源数量。搭建驱动电路,检验其是否符合要求 ⑥ 对控制电路进行设计,主要进行单片机外围电路设计、驱动控制信号电路 设计以及单片机相应控制程序的设计。 ⑦ 分析双极性延时波形对磁性药物微粒的振荡机理。 ⑧ 用Protel 软件绘制了PCB 板,并对实验板进行了调试。 10 重庆大学硕士学位论文 2 旋转磁场的产生方式及铁芯与线 旋转磁场的产生方式及铁芯与线 旋转磁场的产生方式 旋转磁场是工程上应用的一种非常重要的磁场。常见的旋转磁场产生方式 有:永久磁极法产生旋转磁场,亥姆霍兹线圈产生旋转磁场以及电磁线 永久磁极法产生旋转磁场 永久磁极法产生旋转磁场的实现方法是:将永磁极放在中心位置的四周,然 后将其绕着中心旋转(如图2.1 )。永久磁极旋转法可以得到绕着中心的径向旋转 磁场。这种方法的优点是结构简单。但是这种方法磁场强度不是很容易调节,径 向的脉动性较差,在靶向给药系统中对药物的释放不是很好,所以不太适合靶向 治疗中。 NN o NN o NN NN 图2.1 永磁极法产生旋转磁场 图2.2 亥姆霍兹线圈永磁极法产生旋转磁场 Fig.2.1. Magnetic field generated Fig.2.2. Magnetic field generated by by permanent magnet Helmholtz coil 2.1.2 亥姆霍兹线圈产生旋转磁场 亥姆霍兹线圈产生旋转磁场的实现方法是:将两组亥姆霍兹线 ),对两组线 度的交流 电得到旋转磁场。具体的亥姆霍兹线圈产生旋转磁场原理图如图2.3 所示(注虚线 的磁场对应的是反向旋转磁场)。亥姆霍兹线圈可以产生旋转磁场,优点有:可 以通过通电电流控制旋转磁场的的大小,还可以通过对线圈电流频率的调节来控 制磁场旋转速度的大小。但这种方法的缺点也是显而易见的,电流脉动性不够, 同样对药物的释放效果也不是很好。因此在没有在磁靶向给药系统选用这种方法。 11 重庆大学硕士学位论文 2 旋转磁场的产生方式及铁芯与线 亥姆霍兹线圈法产生旋转磁场原理图 Fig.2.3. Principle diagram of magnetic field generated by Helmholtz coil 2.1.3 电磁线圈产生旋转磁场 电磁线圈产生旋转磁场的实现方法是:将三对磁极绕着圆心均匀的放置,并 将相对的每组线 ),对每组线), 便形成了沿中心对称的径向旋转磁场。图 2.4 中每组线圈加入了箝位电路,可以 使电流的上升沿和下降沿陡峭。电磁线圈产生旋转磁场的方法不仅结构简单,而 且可以比较容易的通过调节线圈电流来改变磁场强度和频率。此外加入的箝位电 路可以使磁场脉动性更好,有利于磁靶向给药系统中药物的释放。因此本文选用 电磁线圈产生旋转磁场的方法。 U u V v V W w 图2.4 旋转磁场电磁线nection diagram of magnetic electromagnetic coils 12 重庆大学硕士学位论文 2 旋转磁场的产生方式及铁芯与线 三对电磁线圈导通时序表 Table2.1. Conduction time table of the three pairs of electromagnetic coils 第一周期 第二周期 第三周期 第四周期 第五周期 第六周期 Uu 导通 导通 …… Vv 导通 导通 …… Ww 导通 导通 …… 2.2 旋转磁场线 磁性材料介绍 把线圈绕在铁芯上,在同样的激磁电流作用下,即在同样的磁场强度下,产 生的磁场比空芯线圈强得多,原因在于磁性材料的磁化机构不同于非磁性材料的 磁化机构。对磁性材料的内部结构研究表明,在磁性材料内部存在着许多很小的 强烈磁化了的自发磁化区域。这些自发磁化区域相当于一块一块的小磁铁,称之 为磁畴。磁化前,这些磁畴杂乱地排列着,它们的磁场相互抵消了,所以对外界 不显磁性。当有外磁场作用时,这些磁畴沿着外磁场的方向作有规则的取向,使 磁畴形成的磁场叠加到外磁场上,而使总磁场增强。由于每个磁畴原先都是被强 烈的磁化了的,故它们产生的附加磁场也很强,远比非铁磁性物质在同一外磁场 作用下所产生的附加磁场大得多,所以磁性材料的导磁系数比非磁性材料大得多 (如图2.5 )。 H H 未磁化 已磁化 未饱和 磁化达到饱和 图2.5 外磁场对磁畴的影响 Fig.2.5. The effect of external magnetic field on magnetic domain B 在外磁场作用下,磁性物质的磁化曲线 性物质铁芯上的线圈磁感应强度直线, 是线圈磁场内铁芯的磁化磁场的磁感应 B J 强度曲线,B 是线圈磁感应强度与铁芯磁感应强度相加得到的合磁感应强度。图 oa B 2.6 中磁化曲线的特征是:在 段,磁感应强度 与磁场强度 几乎成正比的增 H ab B b 加,二者的线性度很好;在 段,磁感应强度 的增加开始减慢;在 点以后, B 磁感应强度 达到饱和,不再随着磁场强度的增加而增加了。本文要求电磁线圈 a 的磁场在电流变化时有很好的脉动性,所以要求电磁线圈的磁场工作在 点以前。 13 重庆大学硕士学位论文 2 旋转磁场的产生方式及铁芯与线圈的选择 a 我们可以看到增大铁芯的饱和磁感应强度可以使 点后移,从而使电磁线圈的磁感 应强度和磁场强度有很好的线性关系,有利于电磁线 磁化曲线 Magnetization curve 磁性材料根据其特性可以划分为硬磁性材料和软磁性材料。磁性材料的磁性 退磁时不是按照原来磁化的路线返回,而是沿着另一条路线返回,磁化的路线和 退磁的路线称之为磁滞回线。硬磁性材料和软磁性材料的磁滞回线 可以观察到硬磁性材料的磁滞回线较宽,面积较大,磁化后磁性不易衰退; 软磁性材料的磁滞回线较窄,面积较小,磁化后磁性容易衰退并且导磁率相对较 高。 图2.7 硬磁性材料和软磁性材料磁滞回线. Hysteresis loop of hard magnetic materials and soft magnetic materials 磁性物质在反复磁化过程中要消耗能量,这个能量也称之为磁滞损耗。磁滞 损耗以热的形式出现,使磁性物质的温度升高。磁滞损耗与磁滞回线] 磁滞回线的面积越大,磁滞损耗越大,反之越小 。硬磁性材料的磁滞回线面积 比软磁性材料的大,因此磁滞损耗也较大。 2.2.2 铁磁材料选择 由磁性铁芯所构成的磁通路径能够集中和加强磁场。而不同的磁性铁芯材料 14 重庆大学硕士学位论文 2 旋转磁场的产生方式及铁芯与线圈的选择 集中和加强磁场的能力是不一样的。为了能够用较小的线圈通电电流在靶向区建 立足够强的磁场,需要合理的选择磁性铁芯的材料。 软磁性材料的磁滞回线较窄,面积较小,磁化后磁性容易衰退并且导磁率相 对较高,磁滞损耗也较小,因此本文选用软磁性材料作为铁芯材料。常见软磁性 材料的分类、特点及应用如表2.2 所示。在选择软磁性材料时,我们要考虑的因素 有:①饱和磁感应强度和磁导率的大小②涡流损耗,即磁性材料电阻率的大小。 由于线圈通入的是极性变化的交流电,会产生涡流损耗。电阻率大的磁性材料产 生的涡流会小,因此要选择电阻率小的磁性材料。③是否易于加工成符合要求的 形状(形状如图2.8 所示)④价格因数,是否比较昂贵。综合考虑以上因数,最终 决定采用硅钢片作为磁极材料,用工业纯铁作为磁轭材料。硅钢片是将含硅量 0.5% ~ 4.8% 的铁硅系合金制成薄片形成的。硅钢片的饱和磁感应强度和磁导率 较高,有利于磁场的集中和加强。硅钢片被制成薄片的形式,电阻率变小,有利 于减小涡流损耗。硅钢片也比较便宜,因此非常适合作为磁极材料。但是硅钢片 比较脆,不容易加工成复杂的形状,所以不用其做磁轭材料。由于工业纯铁易于 加工,且饱和磁感应强度和磁导率较高,价格也便宜,因此用其作为磁轭材料。 磁极 磁轭 图2.8 电磁线. Core shape of electromagnetic coils 表2.2 软磁材料分类、特点及应用 Table2.2. Classification, characteristic and application of soft magnetic materials 软磁材料名称 特点 应用 纯铁和低碳钢 含碳量低于 0.04% ,包括电磁纯铁 、电解铁和羰 制造电磁铁芯、极靴、继电 基铁。其特点是饱和磁化强度高,价格低廉,加工 器和扬声器磁导体、磁屏蔽 性能好;但其电阻率低、在交变磁场下涡流损耗大 罩等 铁硅系合金 含硅量 0.5% ~ 4.8% ,一般制成薄板使用,俗称 交流领域,制造电机、变压 硅钢片。在纯铁中加入硅后,可消除磁性材料的磁 器、继电器、互感器等的铁 性随使用时间而变化的现象。随着硅含量增加,热 芯。 导率降低,脆性增加,饱和

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